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张颖冬:脑微梗死的检测及其临床意义丨CINCamp;ISS2019

归档日期:07-11       文本归类:放射性残片      文章编辑:爱尚语录

  中国介入神经病学大会2019暨第十五届国际脑血管病高峰论坛隆重召开在南京顺利召开。在会上,来自南京医科大学附属南京医院、中国药科大学南京第一医院的张颖冬教授作了题为“脑微梗”的精彩报告。

  脑微梗死( CMIs)为缺血性原因所致的脑组织微小病损;在尸检肉眼检查中多不能看见,对其大小界值的定义也有所不同,也与检测方法不同有关。

  老年个体尸检脑中常可发现CMI。特别是痴呆或其他脑血管病的个体。一项对神经病理学研究的系统性综述研究显示,诊断为血管性痴呆患者CMI发生率达62%、AD患者达43%。而在生前无痴呆诊断的75岁以上老年个体达24%;罹患个体估计会有成百上千个CMIs;与认知障碍相关联,并独立于AD病理。

  虽然CMI不易发现,但在体的高分辨结构性MRI却可检测出较大体积的CMI。同时现已研发出相应的动物模型,能够在时空分辨率上探讨CMI对脑功能的影响作用。所以,现代神经影像学技术进展实现了在体发现CMI、由此也提供出临床活体探讨CMIs作用的可能性。

  目前主要有3种方法检测脑微梗死:神经病理学检查、MR-DWI和高分辨结构性MRI。需注意的是这3种方法均不能捕获脑内全部CMIs负荷。还需明确的是,目前认为是参考标准的神经病理学评估并不可直接转化为神经影像学定义;而且,不同方法检测出的不同亚型CMI是否会有相同原因和功能意义尚不明确,还需交叉模式研究进一步探讨之。

  神经病理学检查可检测出最小的急性( 24 h )和亚急性至慢性( 24 h )CMI。但限于取样,大多数神经病理学方法的检测限于脑覆盖面。在一项标准化脑尸检中,仅少数样本( 常≤20 个切片) 作石蜡切片( 约4-6μm 厚)供组织病理学分析, 即取样标本不足全脑的0.01%。所以, 常规脑尸检上检测出一个或多个CMIs 意味着全脑还有成百上千个未被发现的CMIs。

  ➤典型陈旧(慢性)CMI为局灶性组织空洞性病损伴有胶质增生,且常有一些剩余巨噬细胞;甚至仅显示有神经元脱失、伴或不伴巨噬细胞或明显胶质增生,并有组织苍白或皱缩;还可出现含有铁血黄素或类胆红素形式的既往出血证据,但不同于微出血,如此血液崩解产物不是这些病损的主要表现。

  ➤近期(急性)CMI是指局灶性细胞损害(HE染色的灰质中呈淡染的红色神经元),有时有空泡样的细胞毒性水肿神经细胞,无空洞或细胞脱失。

  大多数神经病理学研究是针对慢性CMIs,这些病损常发生于死亡前数月内、且与认知障碍相关。而急性CMIs还可能与围尸检事件、而非生前因素相关联。一些研究报告免疫组化方法可增强CMIs的发现,如对胶质增生的胶质原纤维酸性蛋白、对巨噬细胞的CD68、对小胶质细胞的人类白细胞抗原标志物、以及钙依赖磷酸酶等。但是,这些方法对发现CMIs的敏感性和特异性尚不明确。

  目前还不能将CMIs病理亚型(空洞性、缝隙样、出血性、或近期急性)的差别与特别致病机制联系起来,但亚型却可影响MRI上的表现、以及病损的可检测性。常规上,脑微梗死仅是指微型梗死(与大的梗死不同),大小变化在100μm-数mm;在大体病理上不能肉眼看到。值得注意的是,标准神经病理评估会低估脑微梗死的实际大小,因为在单个微薄的石蜡切片中仅部分病损纳入。

  van Velum等针对CMI的在体MRI脑影像学检测诊断标准中,DWI上的急性脑微梗死(即小的偶现DWI病损)应符合以下标准:

  MR-DWI可高感性检测出近期脑组织缺血性梗死,即使很小的梗死灶死也可被发现,包括直径1-2mm的病灶,这也是病理确定为微梗死病损的上限。但是,DWI的缺点是2周后信号表减。所以,虽然DWI可全脑覆盖面检查,但对微梗死的时间分辨很差。

  2015年一项研究根据出现偶尔发现DWI病损、采用算术模型评估新的CMIs的年发生率;提出检测出一个或两个偶现DWI小病损,即意味着有年发生率数百个各种大小的新CMIs。

  对这些小DWI病损的长期结局(即数周或数月后MRI信号)很大程度还不知晓。初步研究提示这些病损可进展成小腔洞,即无空洞的T2高信号灶,或影像学不再明显。部分患者中,急性小DWI病损转变成直径<3mm的空腔。

  大多数对比小DWI病损的研究并未报告其实际大小,而是采用分界( cutoff)值(如直径<5mm)作为标准。但是符合急性CMI、并在上限分界值大小的DWI病损是否能与急性腔隙性梗死或更大的急性皮层梗死别开来仍不明确。

  STRIVE标准对近期小的皮层下梗死的分界值上限包括20mm,设计此标准是用于判定急性期的腔隙性梗死,但未提供出大小分界值的下限,也无皮层小梗死的分类标准。还需注意的是,DWI病损的大小也有赖于DWI序列的场强和参数。

  以此证据,我们提出轴向直径5mm或更大的DWI病损不可能进展成为结构性脑影像学或神经病理学检查认定的脑微梗死,不应称为CMI;即急性脑微梗死的大小标准应小于5mm。当然,对此分界值还应有更多影像学及病理学研究证实。

  van Veluwe等针对脑微梗死的在体MRI脑影像学检测诊断标准中,结构MRI上陈旧性CMI应符合以下标准:

  而且,必须将CMI与其类似症鉴别,包括临近皮层区的血管周围腔扩大,以及还有皮层带、软脑膜血管(特别是在颞叶)、解剖变异(如脑回曲率)和皮层微出血(须SWI证实)。而且,仅靠大灶性卒中(即同一脑回内1cm)的脑微梗死不应作为独立脑微梗死。

  结构性MRI为在体检测脑微梗死以及分析其原因和转归的主要方法手段和途径,特别是此影像学技术的快速进展如7. 0T MRI的使用可更客观、真实反映出CMI发生的状况。

  结构性MRI检测皮层脑微梗死所需条件最好能有理想的高分辨率(体素大小≤1x1x1mm)、以及3D T1加权和3D T2加权(T2和 FLAIR)序列、磁敏感序列,以排除包括微出血、腔隙、血管周围腔等微梗死类似症。

  对于CMI者活体MRI检测分级方法和标准尚缺乏共识标准,病损定量也有赖于MRI设备场强、分辨率、以及检测参数等。半自动检测技术仍处研发中。

  以上3种CMIs检测方法所得病损灶信息并不相同,对微梗死灶的发病时间、大小、局限性各有千秋,可互为补充、协同分析。

  CMIs的潜在原因多样,单个患者可同时存在多种原因。目前,将其发病机制主要归为三类:脑小血管病(如CAA、脑小动脉硬化)、微栓塞和脑灌注不足。

  神病理学研究证实,CAA常发生有脑微梗死,约占37%的尸检CAA者,且严重CAA者发生率更高。对存活CAA患者神经影像学随访研究发现,在7T MRI和3T MRI上皮层脑梗死与脑叶出血有一定关联性。一项对遗传性CAA患者的在体7T MRI检测皮层脑梗死研究显示,相比其他临床和像学表现,脑微梗死是该疾病的最早标志之一。在对约千例社区居民脑尸检研究得出,皮层脑微校死主要与CAA相关联,而皮层下脑微梗死主要与动脉粥样硬化和小动脉硬化相关联。进一步有80例尸检患者常规脑病理检查发现,枕叶皮层脑微死主要与局部CAA有关,而额叶和海马区域脑微梗死无此关联性。

  CMI还常会伴发其他脑小血管病脑病理表现如腔隙性梗死、WMHs、脑萎缩等,尤其是 WMHS;各种亚型血管性认知障碍多会出现明显的CMls,可20%-100%检出率不等。而且,CMI也与大血管病损所致脑梗死相关,甚至包括房颤所致心源性卒中、颅内外动脉狭窄所致卒中,提示微栓子或灌注不足等机制的可能参与,国内也有支持性研究报告提出,大脑中动脉颅内段狭窄所致脑梗死可因同侧脑血流动力学改变而致CMI负荷加重,,甚至一些研究提出房颤患者更易发生CMIs。

  然而,一些研究探讨了心脑血管危险因素与CMI发生的关联性。一项用7.0 T MRI 对48例糖尿病患者检测CMI分析指出,糖尿病患者皮层CMI发生或数量与对照者间并无明显差别;进一步多项大规模尸检脑病理学研究结论也认为,糖尿病与大灶性脑梗死相关联,而与CMI无关联性;甚至有米用3. TMRI对记忆异常者脑影像学与血管病危险因素关联性研究提出,CMI与高血压、糖尿病并无关联,而与血脂异常具有统计学意义相关联。

  但是,也有多项研究对缺血性卒中队列人群、一般人群的分析得出,CMI与高血压、糖尿病等多种血管危险因素相关联。如此差异结果可能是由于对CMI检测方法的不同,更可能说明CM与传统血管危险因素关联的不确定性,还需更精准研究设施和统一标准进一步明确。

  ➤一些研究提出,有小血管病MRI表现的近期ICH(<3月)患者中,23%-41%可有偶现的DWI小病损,这些病损还可见于15%有近期ICH的CAA患者、6%的缺血性卒中患者、14%的颈动脉内膜剥离术后患者、以及1%-4%的认知障碍或呆患者。根据这些患病率资料,估计CAA患者平均每年会发生8个无症状性DWI病损;而在一般人群中,偶现的小DWI病损发生率很低。一项对793例年龄在40-75岁的一般人群研究未能发现有这种DWI病损,而有多项血管性危险因素的623例的社区老年个体(平均71岁)中,此类病损发生率在1%。

  ➤作为脑小血管病另一微病损:CMBs的发病机制与CMIs有相似之处。在CAA所致CMBs和CMIs均多发生在脑后部、以枕叶为主。与此相似,约23%的AD患者可发生脑微出血,而发生CMIs更多见,平均43%、并随病情严重而更多。

  然而,有脑血管受损的放射性脑病中,虽然常可致脑微出血、以及脑白质病损等发生,但极少导致脑微梗死,其发生率相似一般人群。

  汇总这些研究发现,可以明确的是,CMIs的发病原因具有多样性,与脑小血管病、大灶性脑血管病、以及心血管疾病具有不同的关联性;多数情况下,CMI不能作为特定脑血管疾病的特征性标志。但对有特别病理基础的CAA中,CMIs出现及部位等对临床诊断和鉴别诊断具有临床意义,可能可作为临床诊断的影像标志物。

  随对CMIs半自动检测技术的研发和应用,有望能通过对更大宗人群、以及基于临床队列人群的检测,并结合详细危险因素、共病资料分析,以及结合在体影像学表现和组织病理学确认,实现对CMI发病原因和机制的全面、精确认识。

  诸多神经病理学硏究证实尸检发现的CMI与生前痴呆/认知障碍具有明确的关联性;但是人生后期认知功能下降者脑内会发生微梗死、同时还会有其他病理改变,使此关联性的内在联系极为复杂,表明CMI与年龄、共病病理等因素存在需研究的关联机制。

  除了认知功能,CMIs还对运动功能影响方面,有对850例患者的神经病理学研究发现脑微梗死与其生前运动功能障碍相关联,但对此上缺乏在体MRI分析CMIs对运动功能影响的研究。

  汇总起来,这些初期在体MRI研究支持CMI与认知变差相关、并独立于其他年龄相关病理变化;但此关联是否为因果关系仍待明确。有可能,由于大量和广泛分布的CMIs遍及全脑、足以破坏功能结构和连接而引起功能障碍,动物硏究支持此观点。另外,脑微梗死可能是其他潜在血管性病理的标志物、其更广泛分布损害甚至超过病损本身,虽然不能看见局部损害,但会因此影响脑功能。

  ➤目前对CMIs的认识仍处初期,对其在体检测确定、分级量化、病理生理作用及临床意义,特别是临床转归和防治策略等仍存诸多未确定性。

  ➤对CMI的研究很大程度上有赖于评估其在脑内的总负荷。精确定量CMIs是判定其对其脑功能特定影响作用、以及分析其发生发展过程的关键因素。然而,目前对CMIs的检测还存在特定空间、时间过程、解剖特性等方面的限定,还需在精确定性、自动/半自动计量分级等方面进一步发展

  ➤对CMIs所致病理生理损害过程尚限于实验动物研究,其局部和远隔作用研究仍在实验动物进行中。虽然临床表现支持实验动物研究结论,但尚需人类在体研究证据,包括病损本身及其对脑网络结构和功能影响。

  ➤对脑血管病防治方案的影响,如血管病一级预防会受CMIs概念而可能成为二级预防。

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